[关键词] 认知弹性理论；学习方法；天然药物化学；知识框架
[中图分类号] R914 [文献标识码] C [文章编号] 1674-4721（2013）08（a）-0142-02
《天然药物化学》是五年制高职药物制剂技术专业的一门专业课，是应用现代科学理论与技术研究天然药物化学成分的一门学科。它研究天然药物中具有生物活性的各类化学成分的结构特点、理化性质、提取分离方法和主要类型化学成分的结构鉴定等内容。通过基本知识和相关技能的学习与实践，要求学生领会天然药物具有防病治病功能与其所含化学成分之间的密切联系。本学科课程的学习可分为总论和各论两部分，总论部分主要学习学科研究对象和研究内容、课程学习的任务和意义、生物活性成分提取分离的基本方法和过程、结构鉴定的常用手段与技术；各论部分为常见化合物类型，从结构特点、理化性质、提取分离和结构鉴定四方面学习。
1 《天然药物化学》教学方法改革的必要性
《天然药物化学》对于五年制高职的学生来讲，学习上存在一定的困难。一方面，学生的基础不扎实，如提取分离中萃取、过滤等基本操作，结构解析中氮杂环等基本知识，结构鉴定中高效液相色谱法等基本方法，在前期的分析化学、有机化学等课程中均已学过，但由于时间间隔较长，学生遗忘率较高，以致不能灵活应用知识与技能；另一方面，学生的学习方法欠缺，对于理论知识的学习，往往死记硬背，只会解不会析，对于实验操作只知道做不知道为什么做。鉴于此，经过几轮的《天然药物化学》教学实践，运用认知弹性理论的方法指导学生学习，锻炼学生知识迁移能力，提高学习效率。
2 认知弹性理论在教学领域中的研究
认知弹性理论是美国依利诺斯大学的斯皮罗等于20世纪90年代初提出的关于学习的本质问题的理论。斯皮罗等认为，人类的学习是非常复杂的，主张应该将学习分为两种：高级学习与初级学习。初级学习是学习的中低级阶段，在这一阶段，学习主要是还原倾向的简单化学习，只要求学生将所学的东西简单再生出来，涉及的内容主要是结构良好的知识，即此类知识与具体情境之间具有直接对应关系的知识。这种知识一经习得，就可根据相应的规则或原则加以运用。高级学习则要求学生把握概念的复杂性，能运用所获取的概念去分析、思考问题以及在新的情境中灵活运用这些概念。因此，这一阶段的学习涉及大量结构不良的知识，即此类知识与具体情境之间不存在直接对应关系的知识。这种知识通常可以应用于多种不同的情境问题，而一个情境问题的解决往往需要多个知识点的综合运用，而且其应用往往有多种方案、途径与标准。认知弹性理论是一种针对结构不良知识领域，以获得高级知识为目的的教学思想和方法。该理论强调建构知识的重要性，要求教师必须为学生提供机会开发他们自己的信息表征，使他们以更适宜的方式学习。
3 基于认知弹性理论的《天然药物化学》教学方法的改革
《天然药物化学》的教学内容不仅包括以抽象的概念和原理为主的理论知识，还包括通过学生动手操作理解和掌握的各项实践活动中的应用性知识，是理论知识和实践知识的统一。例如，教学中通常会遇到流程分析和流程设计的问题。流程分析是基于提取分离基本方法的一个应用分析，根据所给流程，结合化合物的性质，对其流程进行分析，而流程设计则需要根据不同化学成分的不同性质选用合适的提取分离方法。对于设计的流程有的则需在实践中验证其合理性和有效性。因此，教学重在发展学生的认知弹性，指导学生以多种方式重建自己的知识，以便对发生根本变化的情境领域作出适宜的反应。所以，对于学生学习方法的指导至关重要。
3.1 举一反三，知识迁移
《天然药物化学》中有些内容的学习可以通过总结归纳，并举一反三，有利于记忆和比较。①在学习每类化学成分提取的时候，通常都有一种方法为溶剂法，而溶剂法提取的要点在于选择合适的溶剂。如一般苷类物质，黄酮苷、蒽醌苷、香豆素苷等亲水性强，采用水或极性大的亲水性有机溶剂提取；游离态的黄酮、蒽醌、香豆素等亲脂性强，采用极性小的亲脂性有机溶剂提取。如此在学习皂苷、强心苷、生物碱、挥发油等成分的提取时，只要知道这些物质在自然界的存在形式、不同存在形式的溶解性能，就可以选择合适的溶剂进行提取。这样在教学过程中举一反三，可以达到事半功倍的效果。②学生记忆化学成分的形态比较困难。形态包括形、色、味等方面，有关“形”的问题，一般苷类多为无定形粉末，而糖基较少的苷或苷元多为结晶。有关“色”和“味”的问题，大多数成分为无色无味，而每次学到有色有味的成分时，就需要及时进行归纳整理。比如，黄酮、蒽醌、个别生物碱有色，生物碱、萜类、皂苷、强心苷等均味苦。学习相关成分时，举一反三，既巩固旧知，又指导学生如何及时归纳整理，找到适合自己的学习方法来理解和记忆知识。
3.2 寻找关键词，理清步骤要点
认知弹性理论中的高级学习要求学生把握概念的复杂性，能运用所获取的知识去解决新情境中的问题。因此，这一阶段的学习需要学生对前后知识有一个全面、系统的认识。但是天然药物化学知识理论性较强，有些知识需要记和背，但是死记硬背是行不通的，一方面要理解，另一方面，即使记和背，也有记和背的诀窍。其中寻找“关键词”的方法有助于学生理清知识要点。比如：①“什么是两性生物碱”这个问题，关键词在于“两性”二字。何谓“两性”，指的是酸碱两性，生物碱本身大多具有碱性，那酸性从何而来，联系有机化学中相关酸性基团问题，可知原来具有酚羟基、羧基等酸性基团的生物碱可称之为两性生物碱。②在生物碱显色反应排除干扰的问题中，书中写道：“可将生物碱酸性水提液碱化，使生物碱呈游离态，用氯仿萃取，游离生物碱转溶于氯仿中，蛋白质等水溶性杂质仍留存在水中，再将含有生物碱的氯仿液以酸水萃取，使生物碱溶于酸水中，取此酸液加入沉淀试剂”。让学生阅读完这段文字后，怎样理解这种方法呢？这种方法分几个步骤呢？找关键词“碱化”、“氯仿萃取”、“酸水萃取”、“沉淀”起到至关重要的作用。4个关键词找到后，4个步骤也就一清二楚，干扰成分在第2步被留存在水中，于第3步分离排除。
3.3 构建知识框架，梳理逻辑关系
《天然药物化学》研究的典型化学成分包括结构特点、理化性质、提取分离方法和结构鉴定等四方面。其中，理化性质与化学结构有密切的关系，而提取分离、结构鉴定与检识又以理化性质为基础，这是每类化学成分学习的一条主线，可谓是“纵线”关联；不同类别化学成分之间又有相似的结构特点、理化性质和提取分离方法，这又是不同类成分之间的“横线”关联。
例如，黄酮和蒽醌结构上都有羟基取代（结构特点），都会显酸性（理化性质），都可以用碱溶酸沉法提取（提取方法）。又由于羟基取代在不同位置（结构特点），其酸性大小不一（理化性质），因此，均可用pH梯度萃取法进行分离（分离方法）。这样的“纵线”联系和“横线”联系，教师在讲解过程中进行比较分析，学生在学习过程中整理归纳，构建知识框架，进行梳理和归纳，有利于学生的学习，提高学习效率。这不仅要求学生将所学的知识简单复述和再现出来，还要求能运用这些简单化的知识去分析、思考同类问题，并在新的问题情境中灵活运用这些知识和概念。
斯皮罗等人明确指出，传统教学在提高学生解决实际问题的能力方面表现出力不从心，原因在于将低级学习阶段的教学策略盲目地推及到高级学习阶段，使得教学过于简单化，这就好比目前职业教育中出现的将考试内容让学生通过简单记忆应付过关的现象，而非在理解的基础上，学会知识、学会应用、学会解题。《天然药物化学》的教学以认知弹性理论为出发点，以学生的理解性学习为主，在理解的基础上激发学生思考和应用知识与技能，为授课教师的专业成长和学生的综合素质提高都找到了最佳切入点。基于对《天然药物化学》教学与认知弹性理论的分析，发现认知弹性理论在职业教育专业课教学中有较强的适用性，运用恰当则可促进职业教育教学的改进与发展。
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【关键词】 中西医;结合;药理学;研究
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作者单位：463800 河南省上蔡县人民医院药剂科 所谓的中西医结合药理学主要是以中医的理论为指导理论，再结合西医的临床效果，利用现在的药理学来进行重要药理作用的学术研究，这两者的结合主要也是将中医与西医的精华结合在了一起，在进行中西医结合药理学的研究中，也衍生出了一系列的学科，例如药动学、毒理学等，这些学科在研究的过程中，也取得了一定的效果，故笔者针对中西医结合药理学研究做阐述。
1 以往针对中西医结合的药理学研究
近些年来，随着对药理学的实验与研究，在中西医结合这一块的研究已经出现了很大的进展，现在笔者进行简要的总结：
11 关于单方的研究。
这里所说的单方是指单味药的方剂，其本身就有着单一的药效，单方的研究远则可以追溯到明朝以前，而近代的一些关于单方的研究主要是针对中医的理论进行研究的，现在慢慢的开始结合西医的临床进行相关的研究，主要结合的是现代医学，根据病因、病理等进行单方方剂的组成特点。关于单方的临床研究，主要是揭露了中药单方的效用，例如狼牙汤，在临床上就可以治疗女性阴道中的溃烂，并且根据其药理，还可以衍生出其他的临床效用，并且在援用单方的基础上进行新型单方的创作，有着重要的价值与贡献［1］。
12 关于复方的研究。
这里所说的复方是指很多种重要螯合而成的方剂，是中药中的重点方剂，复方是根据中药理论通过多种单方结合而成的，复方在临床上有着很重要的应用，正因为复方是很多单方结合起来的，所以说理论上有着其明显的特点，在进行治疗的过程中，复方中的每个单方都有着其独特的药效，在进行具体的治疗过程中，每一种单方的药效都进行发挥，这样就能在一定程度上弥补单方单一的治疗效果，这样就能在人体之中实现整体的协调作用。而在对复方的研究过程中，由于复方有着深厚的理论基础，所以在临床上的应用也比较多，例如复方丹参滴丸，这一药物就是中西结合的显著例子，这一药物同时获取了中医和西医的优点，在临床上的治疗也比较有成效，也实现了中药融入西药的一项重要突破，为我国的中药扩展了领域。
13 关于中药单体的研究。
在中药单体的研究领域中，其中有一个是抗疟的药物研究，由于疟疾疾病的严重性，导致了给全球带来了很大的危害，单通过我国中药研究者的不懈努力，研究了相关的治疗方法，并且效果显著。还有就是针对肿瘤的药物研究，中药的理论与实践在这个领域也得到了广泛的应用。还有就是抗菌药物，其中穿心莲在促进机体的免疫功能方面有着很好的疗效，同时也在另一层面上改变了中药的整体概念。
2 中药药理研究方法
21 中药药理学的指导思想。
目前在研究中药药理学的时候，是按照西药的成分进行研究的，通过成分来研究疾病的机理，还有就是按照中医的指导思想来进行中药药理学的研究的，根据症状来研究中药的药理，就目前来看，很多学者认为中药的复方对于中药药理的研究过程中起着很关键的作用，并且随着现在科技的发展，研究的程度也在逐渐的深入［2］。
22 在进行中药药理学研究的时候进行实验。
实验原本是西医进行检验的方法，随着中西医不断的结合，秉着科学的路线，利用实验的方法来进行中药药理的研究也是逐步的迈向轨道，因为通过实验，我们可以看到很多关于中药药理的规律，通过这些规律，便更加有利于中药药理学的研究，在进行实验的时候，利用小动物也是很常见的一些方法，因为这样得出的实验结果，更具有信服力，目前，在医学的尖端实验领域也有很多很好的实验方法，如果将这些实验方法应用到中药药理的研究过程中，也一定会带来很好的收益，目前中药药理学的研究已经逐步迈向多元化的研究方向，但是在研究的过程中，由于中药药理本身的一些特点，决定了干扰因素比较多的特点，针对这些特点给研究也带来了极大的不方便，在进行实验的过程中，相关的药量也很难进行把握，所以根据这一点，应该再进行不断的实验改革，让中药药理研究的药量也可以达到一定的水平［3］。
23 中药药理的临床研究。
由于中药药理是一个比较新兴的科目，但是中药药理还是与人体的临床脱离不开关系，在进行中药药理的研究过程中，还是应该以人为对象来进行研究，只有这样，才能掌握相应的规律以及相应的剂量，所以在我国的中药药理的管理中，应该进行切实、有效的开发和管理，但是就目前的状况而言，中药的药理学研究在临床上有着很大的挑战，因为这一点比较薄弱，主要也是因为中药药理学的起步比较晚、难度比较大，现在的临床药理学在研究的过程中与中药药理学的临床研究有着一些不一样的地方，而中药药理学还没有在临床上总结出一套相应的办法，所以在很多方面上还是不能够进行适应，所以我国的中药药理学研究者应该另辟新径，在摸索中开辟出中药药理学自己的一套方法，只有这样在以后进行临床应用的时候就没有那么的困难，再有就是实验动物方面的研究，因为只有将实验从总体上提高上来，才能真正的为中药药理的研究作出贡献。
3 总结
实际上，中西医结合的药理学主要是根据中医的理论基础来进行的，因为中医有着深远并且深厚的理论和长时间的实践，而西医在进行多年的临床实践上也总结了很多精髓，所以将中医与西医的精髓都融合到一起就可以达到这种效果，对于中西医结合的药理研究也是目前很多学者进行研究的重点，在具体的研究中，应该多运用西医的一些临床方法，这样慢慢的一步步摸索，一定可以在摸索出中西医结合的药理学研究，为中国的中药进行合理的发扬，也为世界的医学领域做出贡献。
参 考 文 献
［1］ 刘霏 中药药理研究路上矢志不渝的开拓者记我国著名中药药理专家、中国工程院院士李连达. 首都医药, 2007,8(15):13.
1.1“依法治药”实践的现实需求
1998年，随着新一轮机构改革的展开，在我国首次成立了国务院直属的独立药事管理机构-国家药品监督管理局（SDA），与之相伴的是药品监督管理体制的改革，《药品管理法》的修改，大批规章乃至规范性文件的陆续颁布。新机构的成立，给我国药事行政法体系建设带来了难得的发展机遇。当前，在将“依法治国，建设社会主义法治国家”写入宪法修正案的大背景下，“依法治药”业已成为广大医药工作者的心声和共识，成为当代中国药事管理的内在精义和孜孜以求的价值取向。而“依法治药”的核心就在于：各级药品监督部门都要依法行政。
新时期、新形势为药事行政法研究提供了丰富的素材，更提出了许多亟待解决的新问题。比如药事管理体制改革中，如何处理中央与地方药品监督管理部门的关系？如何处理好与其他部门如卫生部、国家工商行政管理局之间的关系？目前《药品管理法》的修改中，立法技术如何完善？法律责任如何细化？国家药品监督管理局颁布的规章中，如何合理配置行政机关与相对人的权利、义务？如何处理好与其他部门规章的冲突？如何处理好与地方性药事法规的冲突？如何做好法律解释工作，使“函”、“批复”规范化？如何使包括新药证书、药品生产经营企业许可证在内的许可证颁发有序化、合法化？如何行使药品监督行政处罚中的自由裁量权？……类似的问题还可以举出很多，这些问题解决的成功与否，对“依法治药”能否落到实处至关重要。药事行政法的研究宗旨之一，就是要将现代行政法的理念与精神植根于药事法实践之中，针对上述种种问题进行理论研究，试图提出切合实际、可操作性强的解决方案，以促进各级药品监督管理部门依法行政、依法治药，推动药事管理的法制化进程。
1.2药事法与行政法理论研究的内在双重拉动
药事行政法研究也是推动药事法理论发展，促进药事法学学科纵深发展建设的需要。药事法学，简而言之，就是研究调整药学事业的法律规范及其发展规律的一门科学。而从药品监督管理部门拥有的行政权力与药事活动中的相对人的公民权利关系的角度考察，某种意义上药事法可以悉数归为行政法的范畴。药事行政法的深入研究，无疑将对未来药事法学学科发展和理论体系的成熟起到重要的促进作用[1].例如药品管理体制、药事规章的制订、药品审批制度、医药宏观产业政策研究，就可以分别运用行政组织法理论、行政立法理论、行政许可理论、行政指导理论加以微观分析。
需要指出的是，药事行政法横跨药事法与行政法两个学科，同时它也是部门行政法的一个重要分支，它既是行政法规则和原理在药事管理领域的运用，又具有其内在的特殊性。对药事行政法开展深入的研究，不仅有助于实现药品监督管理的法制化，有助于拓宽药事管理中相对人的意识沟通与利益表达机制；而且从药事行政实践中汲取的肥沃养分，获取的丰富素材，一定程度上也可以弥补当前行政法实证研究不足的缺憾，反过来也为行政法学学科体系的现有存在方式的检验、反思与整合提供了难得的契机。
2药事行政法研究的现状评介
药事行政法在国外已经较为成熟。日本行政法学中药事行政被纳入医事卫生行政的独立组成部分，其范畴包括药事法、大麻取缔法、及剧毒物取缔法等[2].法国在20世纪60年代之后，在包括药事行政法在内的分支行政法研究方面成绩斐然[3].在德国，药事行政法作为卫生法的一部分，被列为“特别行政法最重要的领域”之一[4].而作为医药最为发达的美国，在20世纪70年代后的政府管制学派（governmentregulationscholarship）的推动下，其行政法学者开始对行政国家的内容和价值加以评判，对部门行政法加以研究[5].与此相生相伴的是美国药事行政法研究的勃兴。美国《行政法学评论》（AdministrativeLawReview）季刊中，药事行政法的论文比例高达12.5％，高居各部门行政法之首。《美国食品和药品法》杂志（FoodandDrugLawJournal）作为药事法的最为权威的杂志，每期都有相当数量的药事行政法力作发表，品位之高，数量之多，令人叹服。英国学者在《当代药事法》、《健康法精要》、《医药、法律和社会变迁》等专著中，都给了药事行政法以相当的篇幅和十分重要的地位。
我国药事行政法的研究发端于1983年王珉灿主编的《行政法概要》中，分论里以一节的篇幅论述了药品行政管理。但药事行政法的深入研究要求研究者兼具行政法学的理论素养和一定量上的药学领域的背景知识。因此，行政法学界对于药事行政法的研究长期处于空白状态。但药学领域中的广大工作者，特别是各级药品监督管理工作人员，尤其是在1984年《药品管理法》颁布之后，自觉或不自觉的开展了一定数量的药事行政法的研究，发表了一些并非完整，却具有一定价值的研究成果。但这些研究往往着重于对具体问题、案例的分析，理论层面略显单薄。截至目前，在中国大陆，尚未见到对药事行政法系统的、完整的论述，药事行政法研究已滞后于其他部门行政法学。因此，尽快构建起中国药事行政法的框架，开展这项具有一定探索性和挑战性的工作，就显得尤为重要、急迫。
3药事行政法的研究方法
3.1历史观察的研究方法
“任何现实的关怀都离不开对历史的探索”[6]，只有将当代中国的药事法研究融入历史的长河之中，追寻它的漫长悠远的演变轨迹，才有可能明晰它的各项制度背景，以及隐藏着的内在意蕴。药事行政法的研究应该以考察当代中国药事法为己任，但仍力求在对现实关怀的基础上，进行对药事法发展历史的选择性研究，导出合理的结论。
3.2比较法学的研究方法
“一种法律制度的历史在很大程度上乃是向他国法律制度借用材料以及将法律之外的材料加以同化的历史”[7].事实上，我国近年来的药事立法中，如《新药审批办法》、《药品生产质量管理规范》中，都吸收借鉴了外国有关法律的合理内核乃至具体条文。运用比较法学的研究方法，通过对不同社会模式下的各国药事行政法律制度的分析，对各国药事法的原则、概念、规定乃至案例的比较研究，可以对我国药事行政法的制订、修改和完善起到一定的参考与借鉴作用。
3.3规范研究与实证研究相结合的研究方法
药事行政法研究试图从行政法学的视角，对药事法进行全方位的审视。运用规范研究（normativestudy）的分析方法，通过对中外相关论著和各国官方法律性文件的规范分析，借助价值判断和逻辑推理，从探求条文背后的“精神内核”和抽象原理入手，探索药事法的应然领域（Lawasitoughttobe）。使得药事行政法研究不是机械被动的反映药事实践，在时下纷繁多变的药事法条文之后“亦步亦趋”，而是期望在价值层面和理论分析上对药事法立法、执法、守法起到一定的导向作用。
规范研究的缺失在于它对解决方案的设计往往过于理想化，却忽视了对现实社会生活实践的深入考察和规范，而实证研究的手段恰恰可以弥
补这一缺失。实证研究，将着重对现实药品监督管理实践进行观察、描述与归纳，对其中的热点和难点问题提出切实可行的方案。但这无疑具有很大的难度，因为药事行政法的实际运作过程对于研究人员而言往往有雾里看花之感。但研究者还是可以通过自已的实践调查，以及已公开的药品管理的相关统计信息资料，开展一定程度的实证分析。通过规范研究与实证研究的结合，力求能在药事行政法理论与实践之间，在“依法治药”的理想与现实之间，找寻一个合适的契合点，使得研究成果更加贴近实践、服务实践。
3.4多学科交叉的研究方法
药事行政法的深入缜密研究，要求研究者具有较为开阔的知识结构。比如药事组织法研究，需要运用一定的宪法学、行政学理论；药事立法研究，需要以相应的立法学及法理学原理为支撑；而医药行政指导研究则要求研究者对宏观经济调控过程有相应的了解。这样宽的“口径”，必然要求每一位研究者都必须不断充实、提高自我，以期能够运用行政法学、药事管理学、政治学、宪法学、法理学乃至经济学的多学科交叉的研究方法，使研究成果更加丰满。
4药事行政法的研究框架
药事行政法研究应该说是一项永无止境的浩大的系统性研究，它以行政法学为经，以现实的药事法为纬，加以考察研究，从而最终成为一个经纬交错、相对独立的体系。笔者心目中的药事行政法研究框架可以分为以下6部分内容。
4.1药事行政法概述
本部分相当于研究的引子，主要对药事行政法基本范畴加以研究。明确药事行政法的概念、特点、渊源和体系，对药事行政法律关系加以分析，并论述药事行政法的一般原则与特殊原则，回顾我国药品行政法发展的历史进程。这部分研究虽然偏重说理，貌似“无用”，但却恰恰起到开宗明义，导引全篇的重要作用。
4.2药事组织法研究
这部分研究旨在运用行政组织法理论，对长期以来困扰我国的药事管理体制问题进行分析和探讨。对如何健全与完善药事组织立法，如何理顺中央和地方药品监督管理部门的关系，如何明确药品监督管理部门的职责权限，如何协调与其他部门之间的关系，提出自己的建议。
4.3药事行政法律规范的创制
通过对《药品管理法》这部药事基本法制订、修改和完善的风雨历程的回顾与展望，来提炼出我国未来药事法律（如《药师法》）制订过程中所需要吸取的经验和教训；通过对现实中最为多见却最有待规范的部门药事规章制订权的授予、实施和监督现状的分析；通过对地方性药事法规的立法权限、立法程序、立法效力、立法技术的剖析；以及通过对药事法律解释的解释体制、解释方法、解释价值的评判，以期为未来药事立法的科学化、民主化、规范化，对构建一个多层级多元化，效力统一、和谐有序的药事法体系起到促进作用。
4.4药事行政法律规范的实施
这部分研究将注重理性思辨与实践求证的结合，规范研究与实证研究相结合。运用行政许可理论探讨新药审批、药品生产经营企业许可证颁发的条件、程序；运用行政处罚理论对药品监督行政处罚加以实证分析；运用行政指导理论对医药宏观产业政策加以法治层面的研究；同时还应该逐步对药事法中的行政强制、行政裁决、行政奖励、行政合同等行政行为加以探讨。本部分研究成果，将有助于药品监督管理部门行政执法的规范化、有序化，提高各级药品监督管理部门执法水平和执法质量。
4.5药事法中的行政程序
英谚“正义不仅被伸张，而且要以看得见的方式被伸张”。行政程序，恰恰起到了规范药品监督管理行为，维护相对方权益，保障实体正义和程序正义的作用。“依法治药”更应“依程序治药”。本部分研究将着重对药品监督管理中公正、公平、公开程序如何实现进行可操作性的探讨。这部分研究将有助于药品监督管理部门行政过程的程序化、民主化的实现。
4.6药事法中的行政救济
这部分研究应结合《行政复议法》、《行政诉讼法》、《国家赔偿法》等相关法律，并结合具体药品监督管理案例，对药事法中的行政诉讼、行政复议及行政赔偿中遇到的具体问题加以研究。如药品监督管理部门应如何保证其行政行为的合法性，以避免可能成为行政诉讼中的被告；药品监督管理部门应诉时应该注意哪些问题；相对方对药品监督管理部门的哪些行为可以提起复议，哪些可以提讼，哪些可以请求侵权赔偿，告诉其如何以法律为武器“为权利而斗争”。本部分的研究不仅对药事管理活动中相对方的权益保障有着重要作用，同时，其制度背景和知识也是药品监督管理人员在行政执法中必须了解和掌握的内容。
关键词： 整合药理学； 中药方剂； 方剂作用原理； 中药现代化
[收稿日期] 2013-12-31
[基金项目] 国家自然科学青年基金项目（81202793）；中国中医科学院自主选题项目（Z02063）
[通信作者] 杨洪军，博士，研究员，主要从事中药新药设计方法与技术研究，Tel：（010）64014411-2948，E-mail：
[作者简介] 许海玉，博士，副研究员，主要从事中药药代动力学和中药组效关系研究，E-mail：
中药方剂是中医临床治疗的主要形式和手段，探索中药方剂的化学物质实体与机体生命活动的交互规律，是揭示中药方剂治疗原理、发现中医原创思维科学价值的基本路径。中药方剂是一个复杂化学体系，生物机体也是一个复杂生命系统，使得中药方剂的化学物质实体与机体生命活动的交互规律研究，尚未形成有效模式和方法学体系，也就成为制约中药现代研究的瓶颈，是亟待突破的关键科学问题。当前的中药药理学基本往往沿用了西药药理学的研究方法和思路，对研究对象中药方剂的物质基础与机体生命活动的交互规律的层次性重视不够，也没有充分重视中药组效关系[1]，未能形成独立的研究体系，学科特点不明确。面对中药方剂的化学物质实体与机体生命活动的交互规律研究，必须以多学科交叉、融合为基础，构建新的研究体系， 以满足“整体与局部研究相结合”，“体内ADME过程与活性评价相结合”、“计算、体外与体内相结合”等多层次、多环节的整合研究的需要，这一学科即为整合药理学。本文就整合药理学的研究背景、概念、研究内容及其应用领域等，探讨如下。
1 背景
中药方剂是中医临床治疗的基本形式，“药有个性之特长， 方有合群之妙用”，中药方剂通过配伍发挥临床疗效和降低毒性。与西药的单一“基因-疾病-药物”研究模式相比，中药方剂强调的是药物组合，“七情和合”是中药方剂配伍的基本原则，由此可见，“组效关系”是中药方剂研究的核心问题之一[1]。然而，中药方剂是复杂体系，机体同样是复杂体系，中药方剂治疗疾病的过程是2个复杂体系相互作用的过程，也就成为制约中药现代研究的瓶颈，是亟待突破的关键科学问题。
中药药理往往按照西医病理观点和治疗学原理来看待中药的临床应用价值，认识和解释中药的药理作用[2]。对于中药方剂研究，往往也是采用还原论的方法，如在药理活性导向下植物化学分离，主要有2种研究思路：先化学后药效或者先药效后化学[3]。该思路对单一成分药物的发现与研究比较适合，例如抗疟疾药物青蒿素发现就是通过这种研究思路获得的[4]，但是，对于大多数中药方剂，往往不是通过单一成分发挥治疗作用的，它往往割裂了成分与成分之间的协同作用。
随着组学技术的发展，系统生物学和网络生物学发展十分迅速，开始从生物系统中所有组成成分（基因、mRNA、蛋白质等）认识机体的生命活动规律[5]。特别是在2007年网络药理学的提出[6-7]，这些研究方法同样受到中医药学者青睐，被广泛应用到中药方剂的研究，取得许多可喜的成果。罗国安[8]提出了“系统-系统”的中药方剂研究模式，李梢[9]建立中药网络药理学研究平台，并成功应用于中药方剂作用机制的解析等。特别是陈竺院士[10-11]通过系统生物学从“整体-器官-细胞-分子-基因”水平全面揭示了急性早幼粒白血病的发病机制及其复方黄黛片治疗的作用机制，到目前为止，是最具有里程碑意义的方剂作用机制研究的范例。但是，现在中药系统生物学和中药网络药理学研究重视中药方剂对机体的生物效应，往往忽视机体对药物的处置过程，即中药物质基础的体内过程研究，致使未能对中药方剂的化学物质实体与机体生命活动的交互规律的深入阐释。
当然，中药体内ADME过程研究受到中药学者高度重视，提出了一些新的研究思路并进行了大量的研究工作，如杨秀伟[12]提出了基于体内过程的中药有效成分和有效效应物质的发现策略，王喜军[13-15]建立血清药物化学的技术方法体系，并应用到多味中药或者中药方剂中研究，李川[16]从成药性特性[drug-like]角度鉴定了口服三七提取物后的药代标记物，王广基[17]基于曲线下面积（AUC0-∞）并自定义权重系数，对三七总皂苷进行多效应成分整合药代动力学研究。中药药代动力学研究促进了中药现代化发展，有些学者也开始尝试进行中药PK-PD模型的研究，但是，到目前为止，具有里程碑意义的研究范例尚比较缺乏。
为此，本课题组在不同层次上积极探索体内过程与活性评价相结合中药现代研究模式。在体外研究时，建立了“肠吸收-活性评价”联用模型，该模型具有稳定性强、重复性好和灵敏度高等优点，同时能排除未被吸收成分对药理活性的干扰[18]，并通过“肠吸收-血管活性”对不同厂家、不同批次的元胡止痛片含药肠吸收液进行舒张血管活性评价，基于灰色关联分析方法，构建了多成分组合与血管活性之间关联的数学模式，进行了“组效关系”解析，进而辨识出具有舒张血管活性的关键成分[19]，提高了中药质量评价水平[20-21]。在网络药理学研究方面，提出了基于体内ADME过程和网络药理学的中药现代研究思路[22]，并通过“化学指纹-代谢指纹-网络药理学”三维研究模式，系统地揭示元胡止痛片的药效物质基础及其作用机制[20-24]。
中药方剂的化学物质实体与机体生命活动的交互规律研究是十分复杂的过程，在某一环节上或者某一个方面，无论在研究技术方面还是研究内容方面都取得较好的研究结果，促进了中药方剂的现代化研究，但是，往往环节上关联不够，注重中药方剂的药代动力学研究时往往对药理学研究的深入不够，反之也一样。在研究层次上，已有从“整体-器官-细胞-分子-基因”水平复方黄黛片治疗急性早幼粒白血病的方剂作用机制研究成功范例，但是，对于大多数中药方剂来说，成分更加复杂，仅仅通过药理试验难以实现，需要计算与试验相结合。中药方剂的现代研究，需要加强整合，包括整体与局部的整合，宏观和微观的整合，体内ADME过程与活性评价的整合，计算与实验的整合，也就是进行整合药理学研究。
2 整合药理学概念和研究思路
整合药理学（integrative pharmacology， IP），是研究多成分药物与机体相互作用及其整合规律和作用原理的一门学科，是药理学研究的新领域，中药方剂物质实体与机体交互作用规律是整合药理学研究的关键科学问题之一，是中药学、化学、药代动力学、药理学、计算科学等多学科融合的交叉学科。整合药理学在中药现代研究中的应用思路，见图1，2。
由图2可知，整合药理学主要包括3个方面的内容：一是在计算层次上，通过对“药物溶出-肠内菌代谢-肠吸收-肝药酶代谢”等预测模块，并于计算生物学或者网络药理学相结合，从计算机虚拟角度进行中药方剂与体内相互作用研究；二是在体外试验层次上，通过整合“药物溶出-肠内菌代谢-肠吸收-肝药酶代谢”等体外模块，并于细胞、组织、器官等体外药理评价相结合，从而在体外试验角度进行中药方剂与体内相互作用研究；三是在整体动物试验上，进行体内药代动力学与药效学评价相结合研究，尤其是中药方剂代谢指纹
图1 中药现代研究的关键科学问题
Fig.1 The critical scientific problem of modern research on traditional Chinese medicine
图2 整合药理学在现代中药研究中应用思路
Fig.2 Research technical route of integrative pharmacology in traditional Chinese medicine
与系统生物学相结合，药代标志物与生物标志物相关联的中药方剂与体内相互作用研究。从多层次、环节的中药方剂与机体的相互作用关系研究，从而系统地、全面地揭示中药方剂的药效物质基础及其作用机制，为中药临床应用、质量评价、药效物质基础、方剂作用原理和中药新药研究等方面提供依据，促进中药的国际化和现代化发展。
3 整合药理学的主要内容
3.1 计算ADME复合模型与计算生物学/网络药理学整合研究 中药方剂主要是口服制剂，在体内经过一系列ADME 过程后到达靶标器官、靶组织，与分子靶标网络相互作用而发挥治疗作用，为此，笔者提出过基于体内ADME过程和网络药理学的中药现代研究思路[22]。中药方剂是复杂体系，在体内药物代谢过程十分复杂，与分子靶标网络相互作用过程更加复杂。仅通过试验研究费时、费力、费钱，同时，受到研究技术、手段的影响，有限研究难以进行[23-24]，例如，在中药方剂ADME研究时，微量化合物体内分析方法受到仪器的灵敏度影响建立难度大；在中药方剂代谢指纹与分子生物网络相互作用关联更加难以研究。然而，通过计算机的虚拟预测技术和生物信息技术的发展，为中药方剂与机体相互作用研究提供了有力的技术手段，受到了广泛重视。
在药代动力学研究方面，自从Lipinski[25]提出“五规则（Rule of 5）”，计算ADME早期预测技术发展十分迅速，多个ADME预测模式，包括肠道通透性[26]、口服生物利用度[27]、血脑屏障渗透性[28]和P450代谢[29]等代谢预测模块被建立，被广泛应用到早期药物成药性评价和先导化合物的发现，近年来，也被应用到中药方剂的药效物质筛选[30]和代谢产物的预测[24]。然而，现在ADME预测模块是基于单体化合物的构建了，往往没有考虑药物-药物相互作用（成分-成分之间相互作用），没有考虑成分是存在与复杂的中药方剂中，所以为了符合中药方剂特点，需要对现有ADME预测模块进行改良的。同时，现有的单一化ADME预测模块，应该发展“药物溶出-肠内菌代谢-肠吸收-肝脏代谢-组织分布”等ADME预测整合模型。
在药效学方面，随着计算机辅助药物分子设计方法（computer aided molecular design， CADD）迅速发展，基于计算机虚拟筛选被广泛应用到新药发现和药物设计研究，同样被应用到中药有效成分筛选研究[31]。尤其是网络药理学引起中医学者的广泛兴趣，被广泛应用到中药的药效物质基础与作用机制的研究[32-34]。然而，现在中药网络药理学研究，往往是通过中药数据库、文献中选用中药方剂中的原型成分，忽略了中药在体内的ADME过程，不符合中药方剂在体内与机体之间的相互作用实际情况。所以，整合药理学研究需要加强对中药方剂进行计算ADME过程与计算生物学/网络药理学整合研究，尤其是进行ADME预测整合模型与计算生物学/网络药理学整合研究，研究思路见见图3。
图3 通过计算ADME预测-计算生物学/网络药理学的结合研究
Fig.3 Integrative study of traditional Chinese medicine based on the ADME prediction and computational biology or network pharmacology
3.2 体外ADME复合模型与体外活性评价整合研究 体外试验能排出体内复杂环境的干扰，往往具有操作简便、敏感特异、条件易控等优点。在体外ADME方面，从“药物溶出-肠道菌群转化-肠道吸收到肝药酶代谢-血脑屏障”各个环节都已有成熟的体外模型，例如模拟胃肠道消化的仿生提取法[35]，模拟肠道吸收的Caco-2细胞模型法[36]和外翻肠囊法[37]、模拟肝脏代谢的肝微粒体体外孵育法[38]等。在体外活性评价方面，目前主要采用的方法有直接添加法和间接添加法 （血清药理学方法）。直接添加法，忽略了体内ADME过程，与中药方剂和机体之间的相互作用关系不一致。血清药理学同样存在一些局限性，血清中药物浓度非常低、基质干扰大，难以深入研究中药方剂与机体之间的相互作用关系。 近年来，有研究表明，未被吸收入血的成分未必就不是有效成分，有些成分是通过调节肠道菌群而发挥治疗作用[39]。
在体外试验研究时，整合药理学需要从体外ADME模型与体外活性评价相结合开展中药方剂研究，其研究思路见图4。一是加强体外ADME模型整合研究，建立“药物溶出-肠内菌代谢-肠吸收-肝脏代谢-组织分布”复合代谢模型，在体外代谢角度较好的模拟中药方剂在体内的药物代谢过程。二是体外ADME过程与体外活性评价相结合研究，即通过对中药方剂在体外代谢物（中药方剂体外代谢指纹）在细胞、组织和器官等水平上进行活性评价，并通过数据挖掘建立成分与活性之间关联，即中药方剂“组效关系”，从而从体外试验揭示中药方剂的药效物质基础及其作用机制。笔者[18]建立“肠吸收-血管活性”联用模型，并成功应用到元胡止痛方“组效关系”研究中，辨识关键性药效成分[19]。
图4 中药方剂体外ADME复合模型与体外活性评价整合研究思路
Fig.4 Integrative study of traditional Chinese medicine based on the complex ADME models and evaluation of bioactivities in vitro
3.3 基于整体的中药方剂的药物代谢研究与系统生物学整合研究 中药方剂是通过中药方剂代谢指纹与证候/疾病的分子生物网络相互作用而发挥治疗作用，所以，在整体动物水平，通过对中药方剂进行药物代谢动力学和系统生物学研究，尤其是随着新技术应用，提高了中药方剂的研究水平，更能系统地、全面地揭示中药方剂的作用原理。在药物代谢方面，液相-质谱联用仪等技术的飞速发展，在定量研究时，如UPLC-QQQ等仪器，能建立多成分同时测定的体内分析方法，尤其是微量成分的体内分析方法建立提供了技术手段。在定性研究时，高分辨质谱，如RRLC-Q-TOF等，通过精确分子量和碎片信息，以及进一步代谢产物预测软件，如MassHunter软件等，能高通量、快速的进行代谢产物分析[21]。在药理研究方面，系统生物学，包括基因组学、转录组学、蛋白组学和代谢组学等，被广泛应用到中药复方的药效物质基础和作用机制研究，能从分子水平认识中药方剂作用的机制。然而，从系统生物学的角度，多组学数据融合还面临许多问题，难以构建一张完整的疾病分子生物网络，同时，中药方剂的代谢指纹与证候/疾病分子生物网络相关性研究比较少。
基于整体的整合药理学研究，更加强调多组学数据融合，以及药代与药效关联性研究，见图5，主要包括以下内容：对中药复方进行较为系统的药物代谢研究，包括血清药物化学、组织药物化学以及多成分的药代动力学研究等，获得中药方剂代谢指纹及其代谢轨迹；通过系统生物学技术，包括基因组学、转录组学、蛋白组学、代谢组学和网络药理学等，对中药复方进行系统地药理学研究，并加强多组学数据融合，获得中药方剂调节疾病失衡的分子生物网络；建立中药方剂代谢指纹与疾病的分子生物网络之间的关联，从“点-线-面”建立多维度的中药方剂与机体之间的相互作用关系；通过数据挖掘建立药代标志物与与生物标志物之间关联关系，即“组效关系”，以及构建多成分的“PK-PD”模型。
4 展望
整合药理学是多学科融合的交叉科学，强调多层次、多环节整合研究，重点发展多模块的整合，例如“药物溶出-肠道菌群转化-肠道吸收到肝药酶代谢-血脑屏障”在计算和体外整合研究，便于更好的模拟药物在体内ADME动态过程；在计算和体外研究，中药方剂对酶、细胞、器官的药理作用与整体药理学之间的关联等。整合药理学研究是采用“化学指纹-代谢指纹-分子生物网络-药理效应”多维研究模式，在靶标分子、细胞、组织、器官和整体等多个水平上，基本讲清证候/疾病的分子生物网络，基本讲清中药复方的化学成分及其在体内的药物代谢过程，以及基本讲清中药复方的分子生物网络和药理效应。整合药理学不仅可以被广泛应用到中药方剂药效物质基础、作用机制、配伍规律等方面，以促进中药现代研究水平，而且，可以探索多成分组合药物的研究方法，为开创中西医统一的新医药学奠定基础。
图5 基于整体的中药方剂的药物代谢研究与系统生物学整合研究思路
Fig.5 Integrative study of traditional Chinese medicine based on the ADME process and systems biology in vivo
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Integrative pharmacology： new paradigm of modernization of Chinese medicine
XU Hai-yu， YANG Hong-jun（Institute of Chinese Materia Medica， China Academy of Chinese Medical Sciences， Beijing 100700， China）
[Abstract] Chinese medicinal formulae（CMF） were often used in the clinics of traditional Chinese medicine （TCM） which were critical for modernization of Chinese medicine to shed light on the interaction between CMF and biological organisms. In current studies， correlation between system and part， macroscopic actions and microcosmic mechanism， ADME process and pharmacologic actions were often neglected. Thus， we put forward integrative pharmacology， which could integrate the correlation between CMF and biological organisms from multi-levels and multi-dimensional views. Integrative pharmacology would reveal the molecular mechanism of CMF for ailments treatment and screen out effective material systematically， which would be the new paradigm of TCM research.
关键词：中药；药代动力学；中医药现代化
中图分类号：R285 文献标识码：A 文章编号：1673-2197(2008)04-052-03
1 中药药代动力学研究意义
中药及其复方的药物动力学研究，是近十多年兴起的中药药理学分支，主要是研究药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄，用数学模型来定量描述药物在体内的动态过程。它对中药药理学及中医临床医学的发展有着重要的意义。中药药动力学研究是阐明中药作用机理必不可少的环节。药代动力学参数可以为毒性试验设计和毒理效应分析提供依据。受多种因素的影响，毒性试验观察到的毒性反映往往不与剂量相关而与血药浓度相关，如果高浓度的药物剂型不利于药物吸收，进入体内的药量与剂量不成正比，就有可能造成毒性剂量评估上的偏差。众所周知，进行中药及其复方制剂的药代动力学研究会有不小的困难，因此，更需要广大的医药学工作者集中力量，找出中药作用中有代表性，有规律性的机理或具有可行性、可操作性的系统研究方法学，使中药药代动力学的研究更科学、更系统，更能满足现代临床治疗的要求。
2 中药复方的自身特点及中医对药代动力学的认识
中药复方是中医防治疾病的主要手段。中医理论的特色之一就在于强调“人”的整体观，发挥药物的整体调节作用，并用辩证施治的思维方法来处方用药。现代药理学研究已初步证明复方药效的发挥并非是简单的单味药相加或毒性的相减，而是方中药物之间所发生的协同、制药或改性等作用，使复方达到预期的治疗目的。目前，国内对复方的研究中，有相当一部分在药理效应及临床疗效的观察阶段，虽然也引用了一些西药药理学手段，但仅表现在对几个特异性指标的观测上，且重复研究居多，所研究的中药复方组成不稳定，药效重现性差，难以全面而准确地反映出复方药物的作用机制，这使得国内复方制剂稳定性差，质量标准不高，较难与国际医药市场接轨。中药成分十分复杂，即使是单味药物，其所含的有效成分也达数种之多；而且在多数情况下又是以复方制剂给药。许多中药到目前为止其有效成分和作用机制还不是很清楚，加之中药中的一些有效成分含量很少，并且还有不少结构相似的类似物。来源产地不同，不同季节采收，不同方式加工等特点，使得常规的化学分析以及数据的解析产生困难，实验结果不易重复，给药代动力学的研究带来了许多困难。
3 中药药代动力学研究的现状
中药的药物代谢动力学的研究与西药相比有很多不同的地方，因此决定了其研究方法也存在一定的差异。一般按有效成分明确的中药及其制剂的药物代谢动力学研究和有效成分不明的中药及其制剂的药物代谢动力学研究两种情况来进行评述。
3.1 有效成分明确的中药及其制剂的药代动力学现状
有效成分明确的中药及其制剂的药代动力学研究方法与西药类似。随着对中药中有效成分的研究方法和检测技术的改进和完善，目前许多中药特别是单味中草药的有效成分已相当明确，据统计在九十年代前就已对120多种中药的有效成分进行过研究[1]。并已对相当一部分进行了体内外代谢的研究，且得出了明确的代谢产物，并对其体外药代动力学参数进行了研究。如毕惠嫦[2]研究了丹参酮Ⅱ_A在大鼠肝微粒体酶中的代谢动力学，指出了参与丹参酮Ⅱ_A体内代谢的肝微粒体酶。艾路等[3]对复方中药中乌头生物碱在人体内的代谢产物进行了研究，采用液相色谱-电喷雾离子阱多级质谱(LC-ESI-MSn)法检测出5种乌头生物碱代谢产物。陈勇[4]等对葫芦巴碱在大鼠体内的代谢产物进行了推测，从大鼠尿中检测出原药及其三种代谢产物。
3.2 中药复方及其制剂的药代动力学研究现状
到目前为止还有许多中药及其复方制剂或因化学结构不明，或由于是混合物而非单体，无法用化学分析方法测定有效成分含量，因而给其药物代谢动力学的研究带来困难。大部分人用复方或其制剂中的某一单体来代替整方的药物代谢过程。如李再新[5]等将补阳还五汤水提醇沉液给予家兔静脉注射后，以川芎嗪为指标来测定其在体内的代谢过程；但此法只能说明此单体在体内的过程而不能说明全部成分的代谢过程。中药制剂化学成分往往十分复杂，相当于一个天然的化学成分组合库，用其中的一具或数个化学成分作为检测指标，得出的药动参数与药的实际药动学相比可能有一定的偏差。也有人采用生物效应法进行药物代谢动力学的研究，但此法不够精确，只能粗略看出体内药物浓度变化的过程。生物效应法认为，在一定条件下，体内药量与药物的效应有一定对应关系，从药效的变化可以推知不同时间内体内药量变化。常用的生物效应法有以下几类：
(1) Smolen。此法是目前我国医药研究者最为广泛采用的一种进行中药单味药及复方药药动学研究的方法。其要义是将量效关系曲线作为用药后各时间作用强度与药物浓度的换算曲线，从而推算出药动学参数。卢贺起[6]等以血小板聚集抑制率为药理效应指标，对家兔进行了四物汤的药动学研究，结果表明四物汤属静脉外给药一级动力学消除，开放的一室模型，并计算出药动学参数。
(2)药物累积法。其基本原理是将药物代谢动力学中的血药浓度多点测定原理与用动物急性死亡率测定药物蓄积性的方法结合起来；是用多组动物按不同时间间隔给药，求出不同时间体内药物的存留百分率的动态变化，据此计算药物的表观半衰期；又称为毒理效应法。黄衍民[7]等对乌头注射液对小鼠的毒效动力学研究，得出药物的消除级动力学过程，并符合一室模型，其表观半衰期为59.23min。从而指出目前临床一日2次给药间隔时间太长，如果每8小时给药1次且首次倍量，可能会进一步提高疗效降低毒副作用。陈长勋[8]等应用LD50补量法测定小鼠的附子表观参数，结果认为符合二室开放模型并得出了主要的药动学参数。利用此种方法进行药代动力学研究的中药还有陆英煎剂[9]、小活络丸[10]、九分散[11]、桑菊饮[12]等。但此法实际上反映的是药物的毒性效应动力学过程，当毒性成分与药效成分不一时，所得动力学参数将难以用作临床用药指导，在致死剂量作用下，机体已受到损害，可能对药物在体内的动力学过程产生较大影响，使得所得结果不能表征生理药动学过程。
(3)药理效应法。该法以给药后药效强度的变化为依据，通过适当剂量的时间-效应曲线，进行药效动力学参数计算，其消除半衰期称为药效半衰期或药效清除半衰期。本法先选择适当的药理效应作为观测指标，得出剂量-效应曲线、时间-效应曲线和时间-体存药量曲线，并据此得出药代参数。富杭育[13]等按足趾汗腺分泌的观察方法，应用本法观测大鼠麻黄汤的药代动力学。通过量效、时效和曲线的转换，得体存量-时间曲线，从曲线分析属二室模型。另外赵智强[14]等也报道了天麻钩藤饮用此法所得药动学参数。此法要求复方及其制剂药效强且可逆重现、反应灵敏、可定量检测，因而限制了其应用。
(4)微生物法。此法仅适用于具抗病原微生物作用的复方，通常用琼脂扩散法测得相关药动学参数。它具有方法简便、操作容易、样品用量少等优点，但机体内外抗菌效应作用机制的差异，细菌选择的得当与否，可在一定程度上影响药代参数的准确性。王西发[15]等用此法测定了鹿蹄草素在兔体内的药动学参数，其选取用的是金黄色葡萄球菌为实验菌株，研究表明鹿蹄草素属于二室分布模型。
4 小结及展望
近年来国内外学者在中药药动学研究方面进行了大量的实践，内容涉及中药生物利用度[16]、中药毒代动力学[17]、中药透皮吸收药动学[18]、中药时辰药动学[19]、中药证治药动学[20]、中药活性成分在肠道的代谢处置[21]、中药活性成分的体液浓度测定等。但因为中药成分的复杂性、有效成分的不确定性、类似物的多样性，导致实验结果不易重复。加之中药配伍和中西药结合后药物的互相影响等使得中药药代动力学发展较为困难。今后尚需加强以下几个方面：
4.1 建立中药的指纹图谱库
建立中药指纹图谱库，并在此基础上，探讨药物吸收入血后相应指纹图谱峰的变化，以此为目标，进行药代研究。
4.2 将中药的药代研究与中医理论研究相结合
中药研究是在中医理论指导下对药物进行的研究。可采用“证治药动学”的方法进行，即研究中药在不同证候时的药动学是否具有不同特征。再者还应开展中药配伍后及与西药同用时的药动学变化研究。
4.3 加强代谢物动力学研究
许多中药药效成分是在体内产生的，或是代谢而来，或是在肠道菌群激活下产生的，因此中药代谢物动力学研究具有重要的意义。应进行中药复方代谢物的种类代谢途径及代谢场所的研究，以阐明代谢物与方剂药效的关系及代谢物的动力学规律。
4.4 加强新技术的应用
现代新技术将在中药药代研究中发挥重大作用。许多新技术如：超临界流体萃取、在体微透析、核磁共振、生物电阻抗、细胞培养研究体外吸收模型等，将会为中药药代动力学的研究提供新的技术平台。
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The significance and actuality on pharmacokinetics studies of Chinese traditional medicine
CAO Lu-ye，XIE Dai，DU Ming
(Chemical Engineering and Pharmaceutics college of Guangdong，Guang dong Guangzhou，510520)
1.1文献整理及经验总结首先要搞清炮制的历史和现状。炮制的历史文献比较分散，现代的炮制经验多数是“师徒相传，口传心受”继承下来，各地遵循不一。每类炮制方法及每药的炮制方法的起源、发展和临床应用的关系更应进一步深入研究，分析其演变原因，找出其理论依据，探知其炮制目的所在，从中可以找出一些规律，提出科研思路，做到古为今用。因此，认真进行文献整理和经验总结，是开展炮制研究必不可少的一项基础工作。做这些工作时，应采用取其精华，去其糟粕的态度。
1.2炮制原理及炮制理论的研究炮制原理是指药物炮制的科学依据和药物炮制的作用，即探讨在一定工艺条件下，中药在炮制过程中产生的物理变化和化学变化，以及因这些变化而产生的药理作用的改变和这些改变所产生的临床意义，从而对炮制方法做出一定的科学评价。可见，炮制原理的研究是炮制学研究的关键问题。
中药炮制在漫长的实践中，结合中医药的理论，形成自己独特的理论，这些理论虽然不能作为定论，但大多有一定的临床意义，因而探讨那些规律性的本质，不但有利于炮制原理的阐述，而且将指导炮制方法的改进及创新。
1.3炮制方法的研究中药的种类很多，品种繁杂，各地炮制方法也不一致。炮制工艺多属于手工作坊生产，尚难适应现今工业化的生产，因此研究炮制技术，改进炮制工艺是当务之急。在今天，由于科学技术的发展，新技术的不断应用，很多新的科技成果又可供借鉴，在搞清炮制原理的基础上，以炮制过程的本质变化为核心，向炮制工艺的机械化、自动化方向发展，最大限度的利用药材，充分发挥药效，是完全可以做到的。
1.4饮片质量标准的研究同一种饮片由于生产条件和环节不同，质量差异很大，直接影响疗效。当前用以控制饮片质量的标准是各省、市自治区制订的中药饮片炮制规范，而规范中的标准多数是依据广大药工长期实践经验制订的，主要依据形态、色泽、质地、气味等感观来判断饮片的真伪优劣，比较模糊，不易掌握。为了保证临床用药的准确必须进行饮片质量标准的研究。首先要制订统一的炮制工艺及饮片的质量标准，然后应用现代科学手段逐步以客观化的指标感官控制的经验性指标加以结合，建立起更为合理的质量标准，以更好的控制饮片质量，确保临床用药的效果。
2研究方法
2.1应用文献学方法进行研究中药炮制源于古代，所以搞清炮制历史才能搞清炮制意图，才能有目的地研究各种炮制原理及其优点。历史上炮制技术变化很大，其中有合理的，也有不尽合理的，也有误传误用的，现代使用的炮制方法并不完全正确，只根据现行经验进行研究，往往不能反映炮制的原来意图，得不到正确的结论。所以通过文献学研究手段，搞清炮制历史的原始意图、炮制方法及其变化，这是炮制研究不可缺少的基础手段。
2.2应用实验药理学方法进行研究中药的临床研究由于受到复方用药和患者对象的制约，一般不易进行，加之很多中药化学成分研究还缺乏与药效的紧密联系，或者上属空白，因此开展实验药理学的研究是最现实的选择。应用实验药理学的方法研究中药炮制，最好选用适合中医病理模型的方法和指标来进行。在化学成分不清的情况下，通过实验药理学的方法来研究炮制前后的生物活性变化，可达到控制炮制质量和指导工艺改革的目的。
2.3应用化学的方法进行研究中药的疗效，是由其所含的化学成分决定的。中药经过炮制后，所含的化学成分的性质和含量会产生不同程度的改变，因而药理作用、临床疗效发生相应的改变，可见，研究中药在炮制前后化学成分性质和含量的变化是中药炮制研究的核心，它的研究结果不但能阐明炮制原理，而且能指导炮制工艺的设计和改进，也是制订质量标准的依据。
2.4应用临床疗效观察方法进行研究中药炮制是为中医临床辨证治疗服务的，目的是保证临床用药安全有效。经药理学、化学等方法研究中药炮制的结果，最终也必须接受临床效果的检验。由于临床研究影响因素复杂，不可能用临床疗效指标作为炮制方法优选的手段，而往往都在各项研究指标比较成熟的条件下以临床疗效观察作为最后验证的手段。在炮制研究中，一定要注意同一药物不同炮制品的不同功效，并设法用现代科学技术手段阐明其科学性，切忌暂时说不清就轻率否定其炮制意义和作用的做法。
2.5应用多学科结合进行研究中药炮制是一门知识面比较广泛的综合性学科，应尽可能借助其他有关学科的新技术、新成就，采取多学科的研究是开展中药炮制研究的有效途径。
中药复方是中医防治疾病的主要临床应用形式。对中药复方拆方研究,有助于阐明中药复方的配伍组成原理及作用机制,为提高中成药质量和指导临床用药提供依据,同时也为创新中药、发展中医药理论奠定基础。笔者现就近年来有关中药复方的拆方研究作一综述。
1 拆方研究的目的
一个复方,不仅药味较多,治法也常为几种并用。整方的药理作用虽有很多资料,但都为笼统、概略和表面的认识。通过拆方研究,可以明确方内某种治法或某味药所处的地位和作用。将分析和综合研究有机地结合起来,才有可能全面、深刻、精确地认识复方的本质。
1.1 确定发挥增效减毒作用的最佳组合
中药的特点之一是其配伍理论,经典的包括“君臣佐使”和“七情合和”理论。通过拆方研究,以药效学为指标,对传统方剂的组方原理、实质与内涵进行探讨,并在此基础上加以灵活运用,指导临床用药。中药配伍的主要目的是发挥增效减毒作用,因此,拆方研究也往往从药效和毒副作用入手而进行。如在真武汤的研究中表明,附子与方中其他药物如生姜合用则可增强全方的强心利尿作用,降低不良反应[1]。
1.2 确定中药复方中的主要药物或活性物质
中药理论认为,针对病因和主要症状的药物称为君药,协助君药加强疗效的称为臣药,而佐使药是协助君药或臣药发挥疗效的。从现代实验药理学研究的结果看,有些传统名方中君药的作用反映了该方主要药效,但有些方面的药效并非是君药的主要药效,这与所观察的药效指标有关。因此,通过拆方研究可以寻找方中主要作用药物,为改进方剂疗效,寻找最佳组方提供依据。聂氏等[2]运用化学与药理学紧密结合的方法,以免疫活性为导向评价指标,对六味地黄汤中调节免疫功能的活性成分进行了追踪分离,获得了ca4-3、马钱素(lgn)等多个活性部位或活性成分,对几种主要活性部位和成分的来源进行了研究,发现有几种活性成分分别来自于不同的单味药,进而研究发现,ca4是六味地黄汤发挥免疫调节作用的主要活性部位之一。
1.3 确定复方药物间的最佳剂量配比关系
中药复方中单味药用量的配伍有一定比例关系,方中药味的量发生变化时药效也往往随之改变。采用拆方研究原理,通过对治法或单味药的功能进行研究,比较药物不同用量配伍对某特定药效的影响,寻找最佳剂量配比关系,增强药效,组成新配方,这无疑对方剂组成原理的研究和新药的研制工作有极大的推动作用。
由于古今度量衡制度的差别,许多古代文籍记载的方剂配伍剂量不能直接应用于现代临床。如《金匮要略》中记载酸枣仁汤处方为：酸枣仁二升(炒)、甘草一两、茯苓二两、知母二两、川芎二两。经折算后,此方中酸枣仁的用量远大于目前酸枣仁的临床用量。沈氏等[3]采用均匀设计的方法,以旷野法的自发活动次数为指标对酸枣仁汤进行拆方研究。固定酸枣仁剂量,其他4味药按临床配比量,以四因素七水平进行均匀设计,分析组方配比,得到优化配方比为酸枣仁∶甘草∶知母∶茯苓∶川芎为12∶1∶2∶10∶2。这一结果与《金匮要略》原方的配比较为接近,也为药理研究提供了剂量依据。黄氏等[4]研究了由不同剂量黄芪(6%、18%、54%)所组成的防己黄芪汤对正常小鼠腹腔巨噬细胞吞噬功能及t细胞功能的影响,结果表明,并非黄芪剂量越大其作用越强,只有黄芪原方(18%)的作用最强,这说明了原方组方剂量配比关系的合理性。
1.4 精简方剂
中药现代化的目的之一是减少中药复方制剂中的非药效因素,提高制剂水平。中药复方虽是依据中医理论配伍组成,但方中的药味并非都是必需的,尤其是针对某一适应症时。通过拆方研究可筛选出针对某一药效的主要药味或组分,使组方得到精简,药效更为明确。如对定喘汤的拆方研究报道,观察到从中筛选出的拆方1号和拆方2号的平喘、止咳作用与定喘汤皆相似,且不良反应也很小[5]。
2 拆方研究的途径
2.1 数学模式
2.1.1 正交试验设计
中医复方由多种药物组成,而且各药剂量不一,所以,方剂存在多因素多水平性质。利用正交设计研究中药复方,是一个多快好省的重要设计方法。正交设计是利用一套规格化的正交表,使每次试验的因素及水平得到合理的安排。通过试验结果的分析获得较全面的信息,从中找出各因素对试验观察指标的影响,并能找出各因素的主次地位及交互作用,能发现诸因素各水平的最佳组合,是进行多因素多水平试验效率最高的设计方法[6]。田氏等[7]采用正交设计进行拆方研究,确定因子与水平数,取给药与不给药两个水平,给药剂量为原方剂量,按正交表l16(215)的设计。将大鼠分为16个组,重复3次,分别给予不同的方剂组合并观察大鼠用药后的血清睾酮值,探讨多囊平煎剂治疗高睾酮血症的最佳药味组合,探讨该方中药物作用的主次与配伍规律。当然,正交试验法应用虽然较多,但其不足之处是与中医理论相脱节。
2.1.2 均匀设计
我国学者方开泰和王元首先提出将均匀设计法应用于折方研究[8]。均匀设计法是将数论和多元统计相结合的一种实验设计方法,适用于多因素、多水平的实验研究。这种方法适用于多因素多水平的方剂拆方研究。如余氏等[9]用均匀设计法分析了大承气汤的配伍规律。
2.1.3 直接试验设计及正交t值法
研究人员在正交试验的基础上,提出了直接试验设计技术(ded)和正交t值法等方法进行拆方研究。这些方法吸收了序贯设计原理,综合考虑了5种优良性准则,并运用多种回归分析的方法,揭示因素、水平的不同组合与“响应变量”的关系与规律,具有优良性好、实验组次少、方案设计便捷、揭示规律可靠等特点,显著提高实验效率。
孙氏等[10]在改进正交设计方法的基础上创建了正交t值法。这种方法将中药拆方分析过程分为三步,即主药分析、辅药交互分析和剂量选择；同时对正交表中交互作用的表达方式也进行了改进,使之便于分析药物之间协同或拮抗的关系。该方法适用于较大方剂的研究。邓氏等[11]对补阳还五汤有效组分的拆方研究采用了上述方法,在分析了各单味药药理作用的基础上,找出主要有效组分和次要有效组分,然后利用正交t值法对次要有效组分进行了交互作用的分析,结果表明,蛋白质和氨基酸与其他5类组分间无交互作用。另据报道,对活血祛瘀复方的研究也成功地运用了正交t值法[12]。无论是正交试验法还是经其改进的正交t值法、直接试验设计技术,它们用于中药复方研究的最大不足之处是与中医药理论脱节,很难阐明中药复方作用的物质基础及作用原理。
2.2 中医理论指导下的不同治法或君臣佐使配伍的拆方分析
2.2.1 证明复方配伍的合理性
多数拆方研究的结果证明了复方原方配伍的合理性。如通过综合评价总体疗效,以全方组最佳,从而印证了仲景组方的合理性和科学性[13]。
2.2.2 考察药队、药对与单味药药效
在对半夏泻心汤拆方研究中,发现部分药组之间呈协同作用趋势,部分药组之间呈制约趋势,其中甘补组(人参、炙甘草、大枣)的效果最为显著,扶正药物在半夏泻心汤中的抗溃疡作用不容忽视[14]。
2.2.3 探讨治则治法的适用性
“方从法立,以法统方”,拆方研究对疾病治法的合理有效选择起到了积极作用。此类研究为进一步阐明复方对疾病模型的病理机制和作用环节奠定了基础。
3 展望
笔者认为,今后方剂拆方研究中应重视以下几个问题：①方剂有效成分和有效组分的研究。从现代科学角度出发,认识中医复方的基本目的是弄清方药的物质基础,它不仅可以阐明复方的本质,且对中医药理论的理解和开展新的制剂研究具有深远的影响。②采用多模型、多指标全面深入地对方剂的药效学进行研究,同时应注意新技术及新理论的应用。③辨证论治是中医诊疗疾病的特色,复方配伍是中医药疗效的优势。因此,方剂的拆方必须以中医药理论为主导思想,并结合方剂自身理论体系,如药对、药队、复方等,充分应用现代科学技术知识和手段,同时重视国外的研究经验,以达到进一步提高疗效,方便应用。笔者认为,坚持以中医药理论为指导,引入哲学思想,注意相关条件的选择,不单一划分药物的有效与无效成分,使化学成分研究与药理研究有机地结合起来都有助于中药复方拆方的研究。
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[Abstract] Clinical pharmacy of Chinese medicine， patient as the main body， is the subject of the role and mechanism of traditional Chinese medicine. It is also a comprehensive discipline of clinical medicine research rationality， effectiveness and safety evaluation. Clinical pharmacy of Chinese medicine is an emerging discipline， its discipline construction and personnel training are in the exploration stage. The unit established the professional master's admissions point in 2015. In this paper， we make a summary of the discipline construction， personnel training programs and experience.
[Key words] Clinical pharmacy of Chinese medicine； Discipline construction； Personnel training； Graduate student
临床中药学是指在传统中医药理论的指导下，以患者为主体，研究中药或其制剂在人体内的作用及机制与临床用药的合理性、有效性、安全性评价及应用规律的综合性学科。近年来，随着西药临床药学在各医疗机构的深入，临床药学在不良反应监测、合理用药及作用机制研究等多方面显示出独特的优势。但是，由于中药与西药在结构、配伍、功能主治等各个方面的巨大差异，西药临床药学在中成药、中草药方剂方面的应用捉襟见肘，故以传统中医药理论与临床药学为背景的临床中药学应运而生[1-3]。临床中药学作为一个新兴学科，其学科建设及人才培养等方面均处于摸索阶段，本单位于2015年成立临床中药学硕士招生点，且于当年成功招生，现对该学科的学科建设、人才培养的方案及经验做一归纳总结，以供同仁参考引智。
1 培养对象及培养目标
与西药临床药学类似，临床中药学是以向医疗机构提供具有临床及科研能力的临床中药师为最终目标的学科，而为满足临床的需求，临床中药师需具有中医学、中药学及科研等多重教育背景及能力，故临床中药学的培养对象需至少具有中医学或中药学的本科教育背景，在培养过程中，需掌握为患者提供安全、有效、经济、合理化用药的方法与手段，并以在临床实践中发现中药问题、解决问题为最终培养目标[4-6]。
2 培养模式及培养方案
2.1 培养时限及安排
本学科的培养时限为3年（6学期），第1学期于校本部完成理论课的学习，第2学期至第5学期于本单位着重进行临床实践及科研，第6学期完成学位论文及答辩，即“1+4+1”的培养模式。
2.2 培养方式
本学科由研究生导师、医院药学部门及行内专家组成导师组，对研究生进行指导及培养。自研究生入学始，导师组根据培养方案、课题背景及个人特点讨论并制定培养方案，并于研究生完成理论课学习后开始实施。研究生需定期向导师组汇报学习及课题进展情况，导师组对存在的问题进行指导或纠正，并组织专家进行开题、中期汇报、答辩等环节。
2.3 理论课培养方案
本学科的理论学习目标旨在思想政治端正的前提下，拥有基本的科研思路及专业理论知识，故将课程分为3种类型：公共必修课、专业必修课及专业选修课，见表1。公共必修课进行政治思想、自然辩证法及英语的学习；专业必修课进行科研思路及科研统计方法的培养；专业选修课则是根据研究方向的需求及个人兴趣，个性化地进行专业知识的储备（至少选修3门）。
值得一提的是，由于临床中药学正处于萌芽阶段，其课程类型并不丰富，无法满足各个研究方向对理论知识的摄取，故允许研究生于其他教育部直属院校修习相关专业选修课，成绩合格后，学分亦予以承认。此举不仅满足了各研究方向对理论知识的要求，更能促进该学科的迅速发展与完善。
2.4 临床实践培养方案
2.4.1 总体要求与目标 临床中药学是与临床医学密不可分的学科，故需本专业研究生亲身融入到临床工作中去，这是整个培养历程中的重头戏，故临床实践的总学程为24个月（4学期），并坚持理论与实践相结合且着重实践的原则，以研究生毕业后具备临床中药学实践技能及自主解决中药学问题的能力为总体目标，参照西药的《住院药师规范化培训标准》进行临床实践培养，由导师及轮转科室的临床教师对研究生进行临床实践培养[7-9]。
2.4.2 实践内容与安排 本学科临床实践主要分为2个阶段，各阶段学程均为12个月。
（1）通科实践阶段 该阶段需研究生在医院药学部门各岗位轮转完成，其包括门诊药房、中草药房、病房药房、药库、药检室、制剂室等部门，旨在通过实践，熟悉并掌握临床中药师的主要职业技能。①门诊药房培养方案 研究生于该岗位需掌握处方审核、调配及发药的基本技能；需熟悉药品不良反应呈报方法及流程与“精、麻、毒、放”等特殊药品的管理办法与流程；需了解“药品管理法”、“处方管理办法”等法律法规文件，中成药的用药特点及用药原则，特殊人群用药特点及用药原则。于该岗位实习约3个月，见表2。②中草药房培养方案 研究生于该岗位需掌握中草药处方审核、调配及发药的基本技能；熟悉至少100种常用中药饮片的鉴别特点，特殊饮片的管理方法与流程；了解煎药规程、操作及设施维护，煎药成品的质量控制技术。于该岗位实习约3个月，见表3。③病房药房培养方案 研究生于该岗位需掌握常用中成药的名称、功能主治、规格、用法用量、适应证、禁忌证、不良反应及注意事项，与审核医嘱、调配及发药的基本技能，“麻、精、毒、放”等特殊药品的管理办法；需熟悉药品不良反应关联性评价方法，特殊人群用药特点及用药原则，药房自动化设备的使用及维护，需了解病区基数药品的管理办法。于该岗位实习约3个月，见表4。④药库培养方案 研究生于该岗位需掌握中药饮片的鉴别与保管方法，中成药采购、贮存工作流程和要求，特殊药品的贮存方法；需熟悉药品价格信息管理，医院药事制度及药品采购管理规程；需了解药物经济学基本知识。于该岗位实习约1个月，见表5。
⑤药检室培养方案 研究生于该岗位需掌握药品的质量管理方法及常用医院制剂检验方法；需熟悉药品质量控制工作的内容及流程，“药品管理法”及《中国药典》中关于药品质量检测的相关内容，需了解药品质量问题追踪流程与评估报告。于该岗位实习约1个月，见表6。⑥ 制剂室培养方案 研究生于该岗位需熟悉中药煮提操作方法，中药前处理、提取、精制、制剂成型等技术；需了解中药材炮制方法，中药特色技术传承。于该岗位实习约1个月，需至少完成10个批次的制剂配制，需至少进行1次日常设配的维护。
（2）专科实践阶段 该阶段分别在临床中药学室与各临床科室完成，研究生通过在临床中药学室的学习，掌握临床中药师的基本工作流程与技能，再根据各导师的研究方向及课题背景，选择某个临床科室，进行较为深入的临床中药学专科实践。在导师与临床带教老师的指导下参与日常医疗活动，培养临床思维及处理临床中药问题的能力。①临床中药学室培养方案 研究生于该岗位需掌握审核医嘱及干预技能，治疗药物监测数据分析与评估，提供个体化用药建议，中药的治疗原则或治疗指南，药物信息检索和评估，药物咨询，患者教育，药历书写，与医护患的沟通技能；需熟悉药学监护计划的制定与实施方案，特殊人群用药特点及用药原则，临床中药学室工作内容和流程；需了解药学查房，临床会诊及病例讨论。于该岗位实习约6个月，见表7。② 临床科室培养方案 根据导师的研究方向或临床需要，将研究生派往相关临床科室，通过与医生、护士、患者的交流，发现及解决临床中的中药问题，在具体的临床实践中提高对临床中药学知识与技能的运用能力，同时通过专业化中药学服务，规范临床用药，促进医生与患者安全、有效、经济、合理地用药。
2.5 科研培养方案
研究生在导师的指导下，根据研究方向及课题背景，自主查阅文献资料，结合临床中药问题，确定选题，撰写开题报告及文献综述。于第三至第四学期在学院内进行开题考核，考核专家小组主要就研究课题的科学性、可行性及临床实用价值三方面进行评议。
根据考核专家小组的意见，进一步修改选题内容并制定详细的科研计划后，深入基层现场和中药学工作第一线，围绕中药临床应用研究与评价、个体化用药与实践、药物安全性与用药安全等方面展开研究，最终获得具有科学性、严谨性和一定实际参考价值的结论或解决方案，并撰写毕业论文。
3 思考与设想
学科建设与人才培养之间的关系相辅相成，它们均以“人”作为主体，学科建设的最终目的即为培养人才，培养出的人才更能推动该学科的迅猛发展[10-12]，对于临床中药学这一新兴学科更是如此。该学科的建设始终是以向医疗机构提供临床中药师作为出发点及最终目标，只有专业人才的输出与配置，才能真正规范临床合理用药，而临床中药师在临床实践及对研究生的“帮、传、带”中，又可促进该学科向规范化、合理化发展。就本单位对该学科的建设方案，提出以下几点思考与设想。
3.1 整合教学资源，扩大培养规模
诚然，临床中药学这一学科现阶段正处于摸索阶段，缺乏公认的、规范化的人才培养流程，故在本阶段的第一要务即为整合现有的全部临床、教学、科研资源，努力为研究生提供一个丰富、正规、严谨的培养环境，供其在学有所专、学有所长的基础上，开拓眼界，无缝接轨临床。第二方面，各医科院校应开设临床中药学专业，扩大招生份额，使本专业的人才数量呈梯度增长，以免出现人才断层。第三方面，应加速学科带头人的选拔与培养，发挥“领头羊”的作用，在个别单位形成优势学科，迅速推动该学科的建设。
3.2 政策适度支持，规范培养模式
作为一个新兴学科，没有政府卫生部门及各医疗单位的支持会举步维艰，而临床中药学能够促进临床安全、有效、经济、合理用药是有目共睹的，故望决策者们加大对该学科的建设，以促进其快速发展[13-15]。另一方面，临床中药学应参照西药临床药学的培养模式，于较有专业实力的三甲医院设立临床中药师培训基地，选拔各基层单位的中药师进行为期1年的规范化培训，结业后对考核合格者颁发临床中药师证书，以规范各单位的临床中药学工作。此外，还应大力开展各种在职培训及继续教育，这一方面可以迅速扩大临床中药学的培训范围，另一方面也促进了各单位中药师的技能提高及专业延伸。
3.3 吸纳多学科知识经验，发挥中医药独特优势
临床中药学本属一交叉学科，是中医学、中药学、西药临床药学、循证医学及临床科研等多学科结合的产物，故该学科的建设不应仅局限在现有师资的教学上，应根据不同研究方向的特点，制定个性化的培养方案，充分汲取其他学科优势，同时也丰富了本学科的内容与深度，本单位的理论课跨校选课即是在此方面的一大突破！
当然，临床中药学的立身之本乃传统中医药理论，故在学科建设与人才培养方面不能完全套用西药临床药学的培养模式，该学科必须依据传统中医药理论，发挥中医药的特点，围绕中成药配伍、中西药复方制剂与中西药配伍、中草药剂量与煎服法、不良反应监测、临床用药咨询及中药宣传与教育等方面开展工作，并以临床用药咨询、中成药处方点评为切入点，规范医护患安全、有效、经济、合理地使用中药。
[关键词] 国家自然科学基金；中药药理学
[收稿日期] 2013-12-24
[通信作者] *韩立炜，博士，教授，从事科研基金管理工作，Tel：（010）62328552，E-mail：hanlw@ nsfc.
[作者简介] 付剑江，博士，副教授，主要从事中药抗肿瘤药理工作，Tel：（0791）87118919，E-mail：
中药药理学是在中医药理论指导下，运用现代科学技术研究中药与机体相互作用和作用机制的科学[1]。近年来，随着生物化学、分子生物学的快速发展以及系统生物学、组学概念的引入，中药药理学在研究思维、研究方法等诸多方面都得到了快速的发展，呈现出一些新的特点和趋势。本文将介绍自2010年国家自然科学基金委员会（以下简称“基金委”）医学科学部成立以来，中药药理学各申请代码下面上项目、青年科学基金项目（以下简称“青年项目”）以及地区科学基金项目（以下简称“地区项目”）的申请和资助情况，并对中药药理学的发展趋势和特点进行浅要分析，供中药药理学研究人员参考。
1 中药药理学科（H2808～H2815）项目申请与资助概况
在国家自然科学基金的资助范围内，与中药药理学直接相关的分支学科包括中药神经精神药理（H2808）、中药心脑血管药理（H2809）、中药抗肿瘤药理（H2810）、中药内分泌及代谢药理（H2811）、中药抗炎与免疫药理（H2812）、中药抗病毒与感染药理（H2813）、中药消化与呼吸药理（H2814）以及中药泌尿与生殖药理（H2815）等8个三级学科。自2010年以来，中药药理学科共接收面上、青年、地区项目申请3 021项，资助490项，占中药学科（H28）资助项目总数的30.8%，其中资助面上项目254项、青年项目176项、地区项目60项。累计资助经费20 066万元，占中药学科（H28）这三类项目资助经费的30.6%，其中面上项目13 470万元、青年项目3 876万元、地区项目2 720万元。
4年来，中药药理学领域的资助项目数和资助经费的变化趋势与中药学科的总体趋势[2-4]大体一致：2010―2013年，中药药理学科每年获资助面上、青年、地区项目总数分别为106，135，129，120项。资助项目数量经历了2011年较大增长之后，2012年后连续2年均有所下降，其中面上项目尤为显著。与资助项目数的变化趋势不同，中药药理学科的资助经费呈现稳步增长的趋势。面上项目和地区项目的资助经费经历了2011年的大幅增长之后，2013年出现小幅下降，而青年项目则在2010―2013年间一直保持不断增长的趋势，见图1。以上这些变化均与近几年项目指南中制订的一些新要求密切相关，如2011年面上、地区项目单项资助经费几近翻倍，限项要求放宽[3]；2013年起前一年受资助的负责人第2年不得申请同类型项目；2014年起面上项目连续申请2年未获资助者，暂停1年申请等[5]。
2 中药药理学科资助项目的新动向
2.1 中医药院校优势仍然明显，但其他院校参与日益广泛 中药药理学科在2010―2013年间共资助项目490项，其中中医药专业院校获得189项，占总资助项目数的38.57%，西医药专业院校获得177项，占36.12%，其余124项由非医药专业院校获得，占25.31%，见表1，从2010年到2013年的4年中，西医药专业院校所获得的项目数与中医药专业院校基本持平，但获得资助项目数最多的前5所学校中有4所是传统中医药专业院校，分别是上海中医药大学（17项）、浙江中医药大学（15项）、广州中医药大学（15项）以及北京中医药大学（12项），见表2。上述情况表明，在中药药理学的研究中，传统中医药院校仍然保持了其在本学科中的优势，但越来越多的西医药院校甚至综合性大学也参与到中药药理的研究当中，有力地促进了中药药理学科与其他学科的交叉融合，将推动中药药理学的进一步发展。
图1 2010―2013年国家自然科学基金中药药理学科（H2808～H2815）面上、青年、地区项目资助情况
Fig.1 Amount of approved projects and funding in the branch-discipline of pharmacology of traditional Chinese medicine during recent 4 fiscal years
表1 2010―2013年中药药理学科（H2808～H2815）获资助单位分布情况
Table 1 Distribution of funded projects in the organization with different characteristics in branch-discipline of pharmacology of traditional Chinese medicine during recent 4 fiscal years
表2 2010―2013年中药药理学科获资助项目数排名前5位的依托单位
Table 2 Top 5 organizations in branch-discipline of pharmacology of traditional Chinese medicine during recent 4 fiscal years
2.2 立足国家重大需求，抓住国际前沿 《国家中长期科学和技术发展规划纲要（2006―2020）》中明确提出，在我国的人口与健康领域需要有效防治重大疾病，并将中医药传承与创新发展和心脑血管病、肿瘤等重大非传染疾病防治列为重点领域的优先主题，为提高人口质量和全民健康水平提供科技支撑。从中药药理学科近4年的申请项目来看，广大中药药理研究者也紧紧围绕这一国家重大需求，立足于恶性肿瘤、心脑血管疾病、神经退行性疾病、糖尿病、精神性疾病等严重危害人民健康的重大疾病，调整研究兴趣，服务于国家发展战略，成为中药药理学研究的新趋势。近4年来中药药理学科各申请代码下项目资助情况见表3。从表中可以看出，获资助项目前3位的代码分别是中药抗肿瘤药理（H2810）、中药心脑血管药理（H2809）和中药内分泌及代谢药理（H2811），项目数分别为119，101，69项，占资助项目总数的58.98%。
除此之外，以国际研究前沿热点为切入点，开展中药的药理作用和作用机制研究也是近年来中药药理研究领域呈现的特点之一。以中药抗肿瘤药理为例，传统的研究方向集中在中药的细胞毒作用、凋亡诱导作用、肿瘤细胞的免疫逃逸以及多药耐药等方面。近年来，随着细胞迁移、侵袭等肿瘤细胞生物学过程中关键分子事件的逐步揭示，肿瘤细胞的远处转移也成为新的研究热点。从近4年国家自然科学基金资助的项目来看，有关中药抗肿瘤转移作用的项目共有22项，其中2010年1项、2011年5项、2012年7项、2013年9项，呈逐年增加的态势，研究内容包括循环肿瘤细胞、上皮-间质转化等研究热点。
2.3 中药复方/药对研究越来越受到重视 中药复方是中医用药的主要形式，也是中医治则治法的具体体现，显示了传统医药防病治病的特色。长期以来，中药药理学研究大多从中药的临床应用出发，借用现代药理学的研究方式，结合现代科学技术研究中药的作用机制，研究对象多为中药的单一成分，中医整体观和辨证论治的特色不够突出。药对是历代医家长期医疗实践的经验总结，其组成充分体现了中医用药的特色，是复方组成的基础。近年来，广大科研工作者逐渐认识到中西医治疗疾病的理论体系、中西药的作用方式等都存在很大的差异，以往那种借用天然药物新药发现模式的研究方式反映的往往是中药中某一（类）成分的局限性作用，不能完全体现一味中药或者一个组方的作用，也脱离了中医药理论体系。因此，越来越多的研究开始从整体角度关注中药复方/药对的药理作用，并探索其作用机制。2010―2013年中资助的490项中药药理学项目中，以单一有效成分为研究对象的项目有198项，占资助总数的40.41%；涉及复方/药对研究有108项，占资助总数的22.04%。虽然对于复方/药对的研究项目数量与单一成分的相比仍然偏少，但比4年前的资助情况有了明显的改善。这组数据提示，中药药理研究正在从以单体化合物的药理作用研究为主导的方式向复方/药对整体解决方案为主导的方式转变。
表3 2010―2013年中药药理学科各申请代码下项目资助情况
Table 3 Distribution of funded projects in branch-discipline of pharmacology of traditional Chinese medicine in recent 4 fiscal years
2.4 新技术新方法的大量引入，有力促进了中药药理学的持续发展 近年来，新技术、新方法在中药药理研究中不断被采用。研究手段除利用整体反应、组织和细胞反应、生化测定外，一些先进的技术如细胞重组技术、核酸探针和分子杂交技术、聚合酶链反应、杂交瘤和单克隆抗体技术等分子生物学技术用于中药对基因表达与调控影响的研究也成为常规检测手段。此外，基因组学、蛋白质组学、代谢组学、miRNA组等系统生物学[6]的研究方法被不断引入到中药药理的研究当中。在近4年中，以代谢组学为研究手段的受资助项目达到34项，研究对象既有单味药也有复方。由于这些组学方法部分克服了传统生物学研究固有的局限性，从系统角度去寻找中药这一复杂体系作用的组合靶标，将有利于中药科学内涵的合理挖掘，阐明其多靶点的调控机制。随着网络生物学的发展，研究者将疾病网络的研究思想与中药复方的组方原理、中药药味、药性理论及剂量理论相联系，在基因、蛋白网络调控水平全面分析中药的药理作用。仅2013年，受资助的此类项目就有3项，研究内容涉及炎症网络、雌/雄激素调控网络以及脂质代谢网络。
3 中药药理学科申请项目存在的主要问题
3.1 中药药理学研究中中医药特色有待加强 中药药理学区别于药理学的主要特点就是前者是在中医药理论指导下进行的药理学研究。如果中药药理学研究脱离了中医药理论的指导就不是真正的中药药理学研究，更谈不上对传统中医药理论的充实和完善，甚至会把中医药理论引入歧途。基金委医学科学部八处的项目指南中强调，医学八处的资助宗旨是“突出中医药优势、发展中医药学理论”，并明确指出不受理“以某中药或成分、复方为‘名’，而无中医药理论思维或研究内容之‘实’的申请”和“以中药成分衍生物为研究对象或以中药成分化学合成为主要研究内容的申请”[5]。然而，仍有许多申请项目不具有中医药特色，或者没有中医药理论指导，或者不能推动中医药学科发展，而未被受理。以2013年为例，在中药学科136项面上、青年、地区不予受理的项目中，涉及中药药理学科的项目为79项，其中64项就是由于研究思路和研究内容没有中医药特色而未被受理，占中药药理学科不予受理项目总数的81.01%。因此，在今后的研究实践当中，广大中药药理学研究人员应当进一步强化中医药特色，围绕中医药理论和中医药特点开展研究工作。
3.2 研究领域差异较大，学科发展仍不均衡 从表3中可以看出，4年中，在中药药理学科的8个代码下，除某些代码下地区项目因申报量过少且未获得专家认可而没有项目获得资助外，各分支学科均有项目获得资助。但有些分支学科因申请量过少导致获资助项目较少，其中申请量最少的分支学科是中药泌尿与生殖药理（H2815），4年中面上、青年及地区项目共获14项资助，年均3.5项。从总体上看，各代码下的申请项目数量存在较大差异，其中中药抗肿瘤药理、中药心脑血管药理、中药神经精神药理等学科是中药药理研究者关注的热点领域，而中药泌尿与生殖、中药抗病毒与感染药理等领域的关注度则较低。因此中药药理研究应在进一步深化热点领域、优势领域研究的同时，加强对弱势领域的关注。
3.3 动物模型研究进展缓慢，不能满足中药药理学科发展 在动物整体水平建立真实模拟人类疾病的疾病模型，对理解疾病发生、发展至关重要，是基因在体功能分析、疾病发病机制探讨、药物新靶点发现及临床前药效学评价等生物医学研究的必要条件，具有十分重要的科学意义和临床意义。中药药理学研究所用的疾病动物模型应为符合中医特点的疾病模型、证候模型或病证结合模型，这不仅是中药药理学研究的基石，也是中医药理论现代研究的突破口[7]。为此，基金委医学科学部从2011年开始专门分出一部分资助经费，用于支持疾病动物模型研究。遗憾的是，到目前为止中药药理学领域的疾病动物模型项目申请数量很少，仅有1项获得资助。因此，认真总结分析符合中医药特点的疾病动物模型建立的理论和方法，加大中医证候动物模型和病证结合动物模型的研究仍然是从事中药药理研究的广大科研人员的努力方向之一。
3.4 植物药研究较为普遍，动物药、矿物药研究仍显薄弱 动物类中药的应用在我国有着悠久的历史，早在战国时期《山海经》中就有关于动物药的记载，其中所收集的动物药就有67种[8]，而《本草纲目》中所记录的动物药则有400余种。这类中药的活性成分比较独特，具有作用强、使用剂量小、疗效显著且专一等优点，对某些顽症、重病疗效确切。纵观近4年中药药理学科资助的490个项目，研究对象为动物药的只有11项，其中2010年4项、2011年1项、2012年1项、2013年5项，涉及沙蟾、蝎、水蛭、壁虎、地龙等。与动物药相比，矿物药的研究更显得寥寥无几，在2010―2013年的4年中，有关矿物药研究的项目只有2项，研究对象为雄黄和砒霜。以上数据提示，尽管以往对动物药、矿物药的研究取得了一定的进展，但该领域仍然需要持续的努力和投入，迈向更高、更深的层次。
3.5 研究对象基本数据不足，影响同行专家评审 中药功效的发挥取决于中药成分。然而中药成分十分复杂，且受到品种、产地、采收季节、贮藏条件、炮制加工等诸多方面的影响。同一种药物，由于上述因素的不同，质量会出现差异，疗效也会有不同。而对于中药复方而言，除了上述因素之外，方剂的组成、剂量等因素的不同以及提取方法的差异，也会引起其疗效的不同。这些影响因素往往使别人甚至研究者自己都很难重复研究结果，从而降低了实验结果的可信度。因此，研究所用药物样品的来源、含量、质量控制方法等基本数据材料的缺失，将影响到同行专家的评审。研究者应该在撰写申请书时重视这一问题，尽量写清实验药材的基本情况、处理方法、质量控制标准等。
4 结语
本文对2010―2013年国家自然科学基金中药药理学科项目资助情况进行了汇总和分析，并结合这些项目浅要分析了中药药理学研究中呈现的新特点和新问题，希望本文能对今后本学科领域基金申请者和科研工作者有所帮助，以提高申请项目质量。
[参考文献]
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[3] 韩立炜，王悦云，贺文彬，等. 2011年NSFC中药学科面上、青年、地区基金项目申请与资助情况分析[J]. 中国中药杂志，2012，37（5）：545.
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[8] 中华本草编委会. 中华本草. 第1卷[M]. 上海：上海科学技术出版社， 1999：6.
Analysis of projects funded by NSFC in field of pharmacology of
traditional Chinese medicine between 2010 to 2013 fiscal years
FU Jian-jiang， BI Ming-gang， CHEN Jun， LIN Chao-zhan， HAN Li-wei
（1.Department of Health Science， National Natural Science Foundation of China， Beijing100085， China；
2.School of Pharmacy， Jiangxi University of Traditional Chinese Medicine， Nanchang 330004， China；
3.Institute of Medicinal Plant Development， Chinese Academy of Medical Sciences & Peking Union Medical College，
Beijing 100193， China； 4.Chinese Pharmaceutical University， Nanjing 210009， China；
5.Institute of Clinical Pharmacology， Guangzhou University of Traditional Chinese Medicine， Guangzhou 510006， China）
[Abstract] Projects which supported by National Natural Science Foundation of China （NSFC） in discipline of pharmacology of Chinese medicine between 2010 to 2013 financial years were reviewed. Based on these research items， new features and problems were summarized in this field.
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